É causada pelo vírus monkeypox, que pertence à mesma família (poxvírus) e gênero (ortopoxvírus) da varíola humana. A varíola humana, no entanto, foi erradicada do mundo em 1980, e era muito mais letal. A taxa de letalidade histórica da varíola dos macacos, antes do atual surto, era considerada na faixa de 3% a 6%. O primeiro caso foi detectado em humanos em 1970.